Mikuláš Redecha1
II Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe von LFUK und UNB
Adresse: Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe LFUK und UNB
Ružinovská 6
821 01, Preßburg
Abstrakt:
Das Indol-Derivat Indol-3-Carbinol (I3C) ist eine natürlich vorkommende Substanz in Kohlpflanzen. Diese Substanz hemmt die Zellproliferation, hält den Zellzyklus in der G1-Phase an und induziert die Apoptose, wodurch die Tumorentstehung unterdrückt wird. Seine Verwendung könnte daher bei der Vorbeugung und Behandlung einiger Krankheiten, einschließlich Läsionen des Gebärmutterhalses, helfen. Die molekularen Mechanismen, durch die Indole die Tumorentstehung unterdrücken, sind jedoch nicht genau bekannt. Frauen mit zervikaler intraepithelialer Neoplasie II und III (CIN II/III) haben ein niedrigeres 2:16α-Hydroxyöstron-Verhältnis im Vergleich zu Frauen mit physiologischen Befunden am Gebärmutterhals. I3C erhöht effektiv die 2-Hydroxylierung von Östrogen in Leberzellen und fördert die Bildung von 2-Hydroxyöstron auf Kosten von 16α-Hydroxyöstron. Daher könnte I3C als Ergänzung bei der Behandlung von zervikalen Läsionen verwendet werden. Seine Verwendung ist jedoch breiter. Wir haben derzeit mehrere Präparate und Nahrungsergänzungsmittel mit Indol-3-Carbinol auf dem Markt. Die empfohlene Tagesdosis von I3C beträgt 200-400 mg zweimal täglich für mindestens 4 Wochen.
Schlüsselwörter: Indol-3-Carbinol, Indolderivate, Karzinogenese, Unterdrückung der Tumorentstehung, zervikale Läsionen
Einführung:
Indole sind aromatische heterocyclische organische Verbindungen. Diese Substanzen sind Vorstufen vieler Arzneistoffe. Indol-3-Carbinol ist ein sekundärer Pflanzenstoff, der in Kreuzblütlern wie Kohl, Brokkoli, Rosenkohl und Blumenkohl vorkommt. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass I3C das Potenzial hat, einige Krebsarten zu verhindern und sogar zu behandeln, insbesondere solche, die mit dem Östrogenstoffwechsel zusammenhängen. [1] Die Indolderivate Indol-3-Carbinol (I3C) und 3,3′-Diindolylmethan (DIM) können auf verschiedene Weise synthetisiert werden. Riese. 1. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass I3C und DIM die Zellproliferation hemmen, den Zellzyklus in der G1-Phase anhalten und Apoptose induzieren. [1] Die genauen molekularen Mechanismen, durch die Indole die Tumorentstehung unterdrücken, sind jedoch unbekannt. Aber es ist klar, dass Indole den Metabolismus von Östrogen beeinflussen. Indole regulieren die Expression mehrerer Gene, die für die Kontrolle des Zellzyklus, der Zellproliferation, der Apoptose, der Signaltransduktion, der Angiogenese und der Zellinvasion wichtig sind. In Tiermodellen verhinderten Indole die Entstehung von Brust- und Prostatatumoren. [2]
Indol-3-Carbinol wird im Magen schnell in mehrere Kondensationsprodukte umgewandelt, darunter Diindolylmethan (DIM), Indolylcarbazol (ICZ) und 2-(Indol-3-ylmethyl)-3,3′-diindolylmethan (L-Trl). [2] Im menschlichen Plasma oder im Plasma von Ratten, die I3C erhielten, wurde kein I3C nachgewiesen, aber es wurden große Mengen an DIM und anderen Metaboliten nachgewiesen. [3] Metabolische Produkte von I3C sind die Hauptverbindungen, die den Zellen nach Einnahme von I3C zunächst zur Verfügung stehen. Laborbeobachtungen deuten jedoch darauf hin, dass I3C auf verschiedene Weise wirken kann, um die Transformation oder Progression von Krebs zu verhindern. Gleichzeitig kann es transformierte Zellen selektiv abtöten.
Indolderivate wurden in I. und II. untersucht. Phase klinischer Studien. Es wurde gefunden, dass sie als potenzielle chemoprotektive Mittel bei Brust-, Eierstock-, Vulva-Intraepithelial-Neoplasie und Dickdarmkrebs wirken. Vorläufige Ergebnisse dieser Studien haben eine signifikante klinische Verbesserung dieser Erkrankungen gezeigt. Interessanterweise war die Verwendung von Indolderivaten nicht von Nebenwirkungen begleitet. Indolderivate könnten nach Erhalt ausreichender Daten aus laufenden Studien zur Prävention und Behandlung von hormonabhängigen und hormonunabhängigen Krebserkrankungen eingesetzt werden. [2,4]
Indol-3-Carbinol (I-3-C) kommt als eines der Indolderivate natürlicherweise in pflanzlichen Lebensmitteln vor. Die orale Einnahme von I3C beeinflusst den Östrogenstoffwechsel und erhöht das Verhältnis zwischen 2- und 16-Hydroxyöstron. Dieses Verhältnis stellt ein prädiktives Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs dar. Andere vorteilhafte Wirkungen von I3C und seinen Metaboliten wurden in Tiermodell- und In-vitro-Studien festgestellt. Die Hauptwirkungen umfassen die Hemmung der Östrogenbindung und die Modulation der Onkogenexpression. [1,4] Einige Analysen zur chemischen Karzinogenese wiesen jedoch überraschenderweise auf seine tumorstimulierende Wirkung hin. [1] Epidemiologische Studien stützen die Hypothese, dass eine hohe Einnahme von I3C eine signifikante chemoprotektive Wirkung haben kann. Gleichzeitig ist I3C gut verträglich und wirkt nachhaltig östrogenmodifizierend. I3C ist ein geeignetes Molekül für klinische Studien bei Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko. Es sind jedoch weitere prospektive, randomisierte klinische Studien erforderlich, um die genauen Auswirkungen zu bewerten. Es handelt sich jedoch um einen Stoff mit potenziell sehr breiter positiver Wirkung. [4]
I3C und zervikale Läsionen
Der Nachweis zervikaler Präkanzerosen in Form von LG-SIL, HG-SIL oder CIN I-III gehört zur gängigen gynäkologischen Praxis. Östrogenmetabolite im Urin können als Prädiktor für das Risiko von Gebärmutterhalskrebs dienen. Frauen mit zervikaler intraepithelialer Neoplasie II/III (CIN II/III) haben ein niedrigeres 2:16α-Hydroxyöstron-Verhältnis im Vergleich zu Frauen mit physiologischen Befunden am Gebärmutterhals. [4] Indol-3-Carbinol verändert durch seine Wirkung auf Cytochrom P-450 den Weg des Östrogenstoffwechsels sowohl bei Frauen als auch bei Männern und verringert somit das Risiko bestimmter Tumorarten. [5-7] Der Stoffwechsel wird durch Induktion einer spezifischen Isoform von Cytochrom P-450 über den Arylrezeptor verändert. DIM ist nur ein schwacher Ligand für diesen Rezeptor. [8,9] Der metabolische Abbau von Östradiol durch Leberzellen führt zur Bildung von 2-Hydroxyöstron oder 16α-Hydroxyöstron und in geringerem Maße zur Produktion von 4-Hydroxyöstron, das ein relativ starkes Karzinogen ist. 16α-Hydroxyöstron induziert die Proliferation einiger Brusttumorzelllinien. [10] Andererseits hat 2-Hydroxyöstron eine antiöstrogene und antiproliferative Aktivität. [11] Patienten mit CIN II oder III haben ein niedrigeres Verhältnis von 2-Hydroxyöstron: 16α-Hydroxyöstron im Vergleich zu Frauen ohne zervikale Läsionen [4] Einer der Behandlungsprozesse könnte daher darin bestehen, den 2-Hydroxylierungsprozess zu verstärken und damit das Niveau zu erhöhen von 2-Hydroxyöstron. Onkogene Viren verändern das Verhältnis von 2-Hydroxyöstron und 16α-Hydroxyöstron signifikant. Bemühungen, die 16α-Hydroxylierung direkt zu reduzieren, waren bisher wirkungslos. Durch die Hochregulierung der 2-Hydroxylierung wird Östradiol auf Kosten der 16α-Hydroxylierung zu einem gutartigen Produkt metabolisiert. Es wurde gezeigt, dass mehrere Verbindungen bei der Hochregulierung der 2-Hydroxylierung wirksam sind. Niwaet al. fanden heraus, dass I3C die wirksamste Verbindung in dieser Gruppe ist. [12] Indol-3-Carbinol scheint auch die 4-Hydroxylierungsaktivität zu unterdrücken. [13] Eines der Behandlungsziele ist daher die Hochregulierung der 2-Hydroxylierung. Estradiol wird daher auf Kosten der 16α-Hydroxylierung in größerem Umfang zu einem gutartigen Produkt metabolisiert. I3C gehört zu den Molekülen mit dem stärksten Potenzial zur Hochregulierung der 2-Hydroxylierung. [12] Zusätzlich zur Hochregulierung der 2-Hydroxylierung scheint Indol-3-Carbinol auch die 4-Hydroxylierungsaktivität zu unterdrücken. [13] Bellet al. randomisierten 30 durch Stanzbiopsie bestätigte CIN II/III-Patienten in ihrer doppelblinden, placebokontrollierten Studie. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert, in denen sie 12 Wochen lang täglich ein Placebo, eine 200-mg- oder eine 40-mg-Dosis I3C erhielten. [14] Drei Patienten beendeten die Studie nicht. In der Placebo-Gruppe zeigte keiner der 10 Patienten eine vollständige Regression des CIN-Befundes. Im Gegensatz dazu zeigten vier von acht Patienten in der 200-mg/Tag-Gruppe und vier von neun Patienten in der 400-mg/Tag-I3C-Gruppe eine vollständige Regression der CIN-Befunde mit Kontroll-I3C-Einnahme. Die in dieser Arbeit verwendete Höchstdosis (400 mg I3C pro Tag) entspricht der Menge an I3C, die in einem Drittel eines reifen Kohlkopfes gefunden wird. In dieser und in früheren Studien wurden bei der Verwendung von I3C keine Nebenwirkungen und Nebenwirkungen festgestellt. Natürlich ist dies eine Studie mit einer sehr kleinen Anzahl von Patienten, aber die Ergebnisse waren statistisch signifikant. Eine interessante Arbeit von Chen et al. An menschlichen Gebärmutterhalskrebs-Zelllinien überwachten sie unter In-vitro-Bedingungen den Einfluss von I3C und DIM. Beide Verbindungen, I3C und DIM, induzierten Apoptose im zervikalen Epithel von HPV16-transgenen Mäusen. Dies legt ihre Verwendung als potentielle Chemotherapeutika nahe. Es wurde gezeigt, dass I3C in vitro die durch Östrogen geförderte HPV-Expression blockiert. Es könnte daher auch als Ergänzung bei den Bemühungen verwendet werden, das HPV-Virus bei HPV-positiven Frauen zu beseitigen. [15,16]
Die antiöstrogene Aktivität von I3C könnte mit Arzneimitteln wie Tamoxifen synergistisch sein. I3C und Tamoxifen scheinen jedoch über unterschiedliche Mechanismen zu wirken. Darüber hinaus stimuliert I3C die Apoptose in Östrogen-negativen menschlichen Brustkrebszelllinien. [17]
Empfehlungen für die Praxis:
I3C wird im Allgemeinen im Bereich von 400 bis 800 mg pro Tag gut vertragen. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 17 Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko wurden I3C-Dosen von bis zu 800 mg pro Tag verwendet. Diese Dosis wurde von allen Patienten in der Studie gut vertragen, ohne Nebenwirkungen. [18] Es gibt Berichte über I3C-Nebenwirkungen bei Dosen über 800 mg pro Tag. Dies sind jedoch eher Einzelfälle [19] Ein Patient, der zweimal täglich 400 mg I3C einnahm, entwickelte Zittern und Schwindel. Als die Dosis von I3C halbiert wurde, ließen diese Symptome nach. Bei einem zweijährigen Kind, das versehentlich das Dreifache der vorgeschriebenen Dosis eingenommen hatte, trat vorübergehend Schwindel auf. Ähnlich verspürte ein zwölfjähriges Kind, das eine dreifache Dosis I3C einnahm, vorübergehend Übelkeit und Schwindel. Keiner der Patienten hatte anhaltende Symptome nach Absetzen der Behandlung. In Tiermodellstudien wurden sehr hohe Dosen von I3C verwendet, ohne dass toxische Symptome auftraten. In diesen Arbeiten wurde eine Gewebekonzentration von mehr als 1 mmol erreicht, was eine viel höhere Konzentration ist, als sie normalerweise bei therapeutischen Dosen erreicht wird. [20] Die übliche Dosis von I3C beträgt 200-400 mg pro Tag. Einige Arbeiten haben einen signifikanten Anstieg des Verhältnisses von 2:16α-Hydroxyöstron bei Dosen von 300-400 mg I3C pro Tag für vier Wochen gezeigt. [19,21] Heutzutage wird eine tägliche I3C-Dosis von 200-400 mg pro Tag für mindestens 4 Wochen empfohlen, um eine positive Wirkung bei der Behandlung von zervikalen Läsionen und beim Streben nach HPV-Clearance zu erzielen. [21]
Fazit:
Klinische Studien mit Nahrungsergänzungsmitteln, selbst solche, die sich auf die Prävention von Gebärmutterhalskrebs konzentrieren, weisen im Allgemeinen mehrere Mängel auf. Sie liefern nicht genügend Informationen mit qualitativ hochwertigen Datenanalysen. Der Hauptmangel dieser Arbeiten ist ihre unzureichende oder ungenaue Information über den Einfluss des überwachten Moleküls und seinen spezifischen Eingriff in den Prozess der Karzinogenese. Auch über die Dauer der Behandlung und die Langzeitnachsorge von Patienten, die die Wirksamkeit des Moleküls belegen würden, liegen keine ausreichenden Daten vor. Heute wissen wir jedoch, dass Ernährungsfaktoren eine bedeutende Rolle bei der Veränderung des normalen Zervixepithels zu präinvasiven Zervixläsionen und letztendlich bei der Progression zum Karzinom spielen. Wir haben jedoch nicht genügend Wissen über die biologischen Mechanismen, die den optimalen Zeitpunkt des Eingriffs und die Verwendung der überwachten Moleküle in Form von Nahrungsergänzungsmitteln bestimmen würden. Diese Tatsache beeinträchtigt die Möglichkeit, sie in qualitativ hochwertigen klinischen Studien effektiv zu überwachen. Dass es sich dabei um einen sehr anspruchsvollen Prozess handelt, zeigt sich auch darin, dass derzeit erst fünf klinische Phase-III-Studien zur Chemoprävention von Nahrungsergänzungsmitteln abgeschlossen sind. Nur eine dieser Arbeiten hatte einen positiven Abschluss. Basierend auf den Daten und Erkenntnissen, die wir heute haben, und bis weitere interventionelle Studien durchgeführt werden, müssen wir davon ausgehen, dass Nahrungsergänzungsmittel ein wirksames Instrument zur Prävention und Progression von zervikaler Dysplasie sein können. Nahrungsergänzungsmittel eignen sich besonders in Situationen, in denen Blutwerte auf einen Mangel an einigen Nährstoffen hindeuten. Es ist jedoch notwendig, die geeignete Dosierung und Dauer einer solchen Behandlung genau zu bewerten und zu bestimmen. I3C ist derzeit eines der meistgesehenen Moleküle aus der Gruppe der Nahrungsergänzungsmittel. Heute kennen wir bereits seine positive Wirkung im Prozess der Tumorentstehung, der Vorbeugung von Gebärmutterhalsläsionen und Gebärmutterhalskrebs sowie anderen Krebsarten wie Brustkrebs. Als eines der wenigen Moleküle aus der Gruppe der Nahrungsergänzungsmittel kennen wir auch einen genaueren Mechanismus seiner Wirkung durch die Hochregulierung der 2-Hydroxylierung von Östrogen. Seine Verwendung könnte daher viel breiter sein. Es sind jedoch weitere prospektive und randomisierte Studien erforderlich, um die Wirksamkeit genau zu bewerten und die genaue Dosierung zu bestimmen.
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