1Erik Dosedla, 1Zuzana Turcsányiová
1 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Medizinischen Fakultät UPJŠ, Krankenhaus Košice-Šaca a.s. 1. Privatkrankenhaus, Slowakische Republik
Korrespondierender Autor: MUDr. Erik Dosedla, PhD, MBA
Klinik für Geburtshilfe und Gynäkologie der Medizinischen Fakultät UPJŠ, Krankenhaus Košice-Šaca a.s. 1. Privatkrankenhaus, Lúčna 57, 040 15 Košice
ABSTRAKT
Indol-3-Carbinol ist ein sekundärer Pflanzenstoff, der aus Kreuzblütlern gewonnen wird. Nach seinem Verbrauch werden mehrere oligomere Komponenten mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit gebildet, darunter 3,3′-Diindolylmethan. Sie sind durch antiöstrogene und antiproliferative Aktivität gekennzeichnet. Studien haben zu positiven Ergebnissen bei der Untersuchung der Wirkung von Indol-3-Carbinol bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen geführt und positive Veränderungen im Östrogenstoffwechsel nachgewiesen. Die Verwendung von Indol-3-Carbinol wird zur Vorbeugung und Behandlung von papillomatösen Erkrankungen, die durch das humane Papillomavirus verursacht werden, aber auch bei Gebärmutterschleimhautkrebs und frühen Stadien von Brustkrebs angewendet. Durch die Beeinflussung des Östrogenstoffwechsels, des Glukosestoffwechsels und der Verringerung der Insulinresistenz scheint es eine vielversprechende Zusatzbehandlung beim polyzystischen Ovarialsyndrom zu sein. Indol-3-Carbinol gilt auch bei Langzeitanwendung als sicher.
Schlüsselwörter: Indol-3-Carbinol, 3,3′-Diindolylmethan, Krebs, polyzystisches Ovarialsyndrom.
EINLEITUNG
Epidemiologische und prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass Bevölkerungsgruppen, die mehr Kreuzblütengemüse konsumieren, eine geringere Krebsinzidenz und verbesserte biochemische Indikatoren (z. B. verringerter oxidativer Stress) aufweisen. Eine Metaanalyse fand einen umgekehrten Zusammenhang zwischen dem wöchentlichen Verzehr von Kreuzblütlern und mehreren häufigen Krebsarten, darunter Darm-, Brust-, Nieren- und Magen-Darm-Krebs (1). Die wichtigsten positiven Wirkungen von Kreuzblütlern wie Brokkoli, Rosenkohl, Kohl und Blumenkohl werden jedoch einer Gruppe von Verbindungen zugeschrieben, die als Glucosinolate bezeichnet werden, genauer gesagt Indol-3-Carbinol (I3C) (1).
Stoffwechsel von I3C
Es sind sekundäre Pflanzenstoffe, die durch Hydrolyse von Glucobrazinin-Glucosinolat gewonnen und durch das Enzym Myrosinase katalysiert werden. Myrosinase und Glucobrazinin, die normalerweise in intakten Pflanzenzellen getrennt werden, verbinden sich beim Schneiden, Kochen, Einfrieren oder Pressen von Kreuzblütlern, um die Bildung von I3C zu ermöglichen (1). Nach dem Verzehr gelangt I3C in das saure Milieu des Magens, wo es sehr schnell einer Kondensationsreaktion unterliegt, die zur Bildung von etwa 15 oder mehr anderen oligomeren Komponenten führt. Nicht jede dieser Komponenten wurde gründlich auf ihre Bioaktivität überprüft. Die drei Hauptprodukte der Reaktion haben jedoch eine eindeutige biologische Aktivität. Zum Beispiel bindet das Hexahydrocyclonon Triindol an Östrogenrezeptoren und hat eine ähnliche chemische Struktur wie Tamoxifen, Indolo[3,2-b]carbazol zeigt antiöstrogene Aktivität und fördert die Entgiftungswirkung der Phase I und 3,3′-Diindolylmethan in mehreren Krebszellen und Tiermodelle. Der am besten untersuchte Metabolit von I3C ist DIM. I3C fungiert als Vorläufer von DIM, ungefähr 10 % bis 20 % von I3C werden zu DIM metabolisiert (2).
Anwendung in der Gynäkologie
Indol-3-Carbinol ist in der Gynäkologie weit verbreitet. Dank seiner antiproliferativen, antioxidativen und apoptotischen Wirkung bringt es positive Ergebnisse hauptsächlich in der Rolle der Chemoprävention (3). Bei Brusterkrankungen wurden die vorteilhaften Wirkungen von I3C auf Mastopathie und Mastodynie beschrieben, aber Studien haben auch vielversprechende Ergebnisse bei Patientinnen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko und im Frühstadium erbracht (4,5,6,7). I3C ist insbesondere im Zusammenhang mit Erkrankungen bekannt, die durch humane Papillomviren verursacht werden. Es ist wichtig bei der Behandlung von rezidivierender respiratorischer Papillomatose sowie von zervikaler Dysplasie und intraepithelialer Neoplasie der Vulva (8,9,10). Günstige Ergebnisse zeigen sich auch bei der Vorbeugung und Behandlung von benigner Prostatahyperplasie, Prostatakrebs, Endometrium- oder Dickdarmkrebs (6). Es wirkt sich positiv auf den Hormonhaushalt der Steroidhormone aus und lindert so die Symptome des prämenstruellen Syndroms einschließlich Mastodynie (4). Neben der Veränderung des Hormonstoffwechsels von Östrogenen trägt es zur Verringerung der Insulinresistenz bei und wirkt sich positiv auf den Glukosestoffwechsel aus (11,12). Aufgrund dieser Eigenschaften wird I3C bei der Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) untersucht.
Indole3carbinol in der Rolle der Chemoprävention
Seit 1991 wurde I3C für den Einsatz bei mehreren Erkrankungen untersucht, einschließlich Patienten mit durch humane Papillomaviren verursachten Erkrankungen wie Gebärmutterhalskrebs (8) und respiratorischer Papillomatose (9) sowie bei Patienten mit erhöhtem Brustkrebsrisiko (6.1, 14 ) und intraepitheliale Neoplasien der Vulva (10). Vorteilhafte Veränderungen des Östrogenstoffwechsels wurden in Studien beobachtet, in denen diese Metaboliten als klinische Endpunkte verwendet wurden. Es wurde gezeigt, dass I3C-Ergänzungen bis zu 82 Monate (6,8 Jahre) ohne gemeldete Nebenwirkungen im Vergleich zu I3C verwendet werden, was die langfristige Sicherheit zeigt.
HPV
Die meisten klinischen Arbeiten zum Präparat I3C sind Krankheiten gewidmet, die durch das humane Papillomavirus verursacht werden (einschließlich Gebärmutterhalskrebs und Papillomatose der Atemwege). Bei Patienten mit durch Biopsie bestätigter CIN II-III, die 12 Wochen lang mit oralem I3C in einer Dosis von 200 oder 400 mg täglich behandelt wurden, gab es eine statistisch signifikante Regression der CIN im Vergleich zu Placebo (8). Auch in einer ähnlichen Studie, in der DIM Patienten mit bestätigter CIN II-III in einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag für 12 Wochen oral verabreicht wurde, erlebten bis zu 49 % der Frauen eine Verbesserung des Pap-Tests im Durchschnitt von fünf Monate nach der Behandlung. Die kolposkopischen Befunde verbesserten sich bei 56 % der Patienten, die DIM einnahmen, aber diese Ergebnisse waren im Vergleich zur Placebogruppe nicht signifikant signifikant. Die Anwendung von DIM wurde von der Patientin ohne signifikante Toxizität gut vertragen (15). Klinischer Erfolg wurde auch bei der Behandlung von durch das humane Papillomavirus induzierten Larynxläsionen mit I3C berichtet (9,16). Studien zeigen, dass 6 I3C ein geeigneter Kandidat in der Rolle der Chemoprävention ist, insbesondere bei Krebsvorstufen und dysplastischen Läsionen des Gebärmutterhalses (8,16).
VIN
Naik et al. veröffentlichten die Ergebnisse von oralem I3C in einer Dosis von 200 oder 400 mg/Tag bei 12 Frauen mit intraepithelialer Neoplasie der Vulva. Die Anwendung des I3C-Präparats führte zu einer signifikanten Verringerung der Symptome sowie zu einer wesentlichen Verbesserung des Östrogenstoffwechsels (10).
Brustkrebs
Fan et al. bestätigte in seinen Studien die Wirkung von I3C auf die Hochregulierung der Expression von BRCA1- und BRCA2-Genen bei Brustkrebs, Tumorsuppressoren einiger hormonabhängiger Krebsarten (Brust-, Prostata-, Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs). Ein signifikanter Anstieg der Spiegel von BRCA1 und BRCA2 wurde bereits in vitro bei niedrigen I3C-Dosen beobachtet, was für die Rolle der Chemoprävention von Bedeutung ist (5,7). Eine Metaanalyse von dreizehn epidemiologischen Studien zeigt, dass ein erhöhter Verzehr von Kreuzblütlern signifikant mit einem um bis zu 15 % reduzierten Brustkrebsrisiko assoziiert ist (13), in einer aktuellen Studie liegt diese Zahl bei fast 50 % in der chinesischen Bevölkerung (14 ). Ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Kreuzblütengemüse und der Entwicklung von Brustkrebs wurde bei postmenopausalen Frauen mit ER (Östrogenrezeptor) positivem Krebs und bei prämenopausalen Frauen bestätigt (17,18). In einer kürzlich durchgeführten experimentellen Studie an Tiermodellen wurde die antiproliferative und proapoptotische Wirkung von I3C auf das entzündliche Mammakarzinom, das als die aggressivste Art von Brustkrebs gilt, nachgewiesen (19).
Wirkmechanismus der Chemoprävention
Der Wirkmechanismus von I3C besteht in der Induktion des Leberenzyms P450 1A1/1A2 (CYP1A1/1A2). Eine Gruppe von p450-Enzymen ist für die Entgiftung/Metabolisierung von Karzinogenen verantwortlich (20). I3C und seine Wirkung auf das Enzym p450 1A1/1A2 spielen eine Rolle im Östrogenstoffwechsel und verringern das Risiko einiger hormonabhängiger Krebsarten. Östradiol wird in der Leber metabolisch zu 2-Hydroxyöstron oder 16-Alpha-Hydroxyöstron und in geringerem Maße zu 4-Hydroxyöstron – einem potentiellen Karzinogen – abgebaut. 16-Alpha-Hydroxyöstron ist dafür bekannt, dass es die Proliferation einiger Arten von Brustkrebszellen verursacht, während der alternative Metabolit 2-Hydroxyöstron antiöstrogene und antiproliferative Wirkungen hat. Der primäre Wirkungsmechanismus von I3C ist wahrscheinlich eine Veränderung des 2-Hydroxyöstron/16-Alpha-Hydroxyöstron-Verhältnisses. I3C unterdrückt die Proliferation verschiedener Krebszelllinien, darunter Brust-, Dickdarm-, Prostata- und Endometriumkrebs (3). Ein Beispiel für seine antiproliferativen Eigenschaften stammt aus einer Studie, die an nicht-tumorigenen und tumorigenen Brustepithelzellen (MCF10A und MCF10CA1a) durchgeführt wurde. Diese Studie zeigte, dass I3C Apoptose in Brustkrebszellen induzierte, aber nicht in nicht-tumorigenen Brustepithelzellen (21). Die Behandlung von Krebs besteht darin, den Zellzyklus auf G1-Ebene anzuhalten (6,22). I3C reguliert die p53-Expression herunter und hemmt die Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen, wodurch ein Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase induziert wird (22). Andere Studien weisen auf die Wirkung von I3C und seinem Metaboliten DIM auf die Apoptose von Tumorzellen hin (23). Die DIM-Verabreichung inaktiviert die Aktivität von NF-κB (nuclear factor kappa-B) und kann somit die durch Chemotherapeutika induzierte Hemmung des Tumorwachstums und der Apoptose mit minimalen Nebenwirkungen potenzieren. I3C induziert auch die Autophagie verschiedener Zelllinien. Darüber hinaus hemmt I3C die Tumorinvasion und -metastasierung und moduliert die Aktivität einiger Transkriptionsfaktoren und verschiedener Proteinkinasen (5). Die übermäßige Expression von angiogenen Faktoren, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), IL-6, Matrix-Metalloproteinasen, steht im Zusammenhang mit der Entwicklung von Krebs und der Ausbreitung von Metastasen. I3C unterdrückt die Sekretion dieser angiogenen Faktoren und hemmt dadurch die Angiogenese (24). Mehrere Studien zeigen, dass die Behandlung mit I3C zu verschiedenen Veränderungen in der Genexpression, der BRCA-Expression, aber auch durch die Modulation epigenetischer Veränderungen wie CpG-Methylierung, Histogrammmodifikation und microRNA (miRNA)-Expression führt (25). Ein Komplex von Indol-Metaboliten, der aus Kreuzblütlern gewonnen wird, hat eine synergistische antikarzinogene Wirkung.
Inol3carbinol und PCOS
Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine der am weitesten verbreiteten Stoffwechsel- und Fortpflanzungserkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen mit PCOS leiden unter einer Reihe von Symptomen im Zusammenhang mit Menstruationszyklusstörungen und Androgenüberschuss, was ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigt. Sie haben ein erhöhtes Risiko für mehrere Erkrankungen (metabolisches Syndrom X), darunter Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Typ-II-Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Unfruchtbarkeit, onkologische Erkrankungen und psychische Erkrankungen (26). Bisher ist die genaue Ursache von PCOS nicht vollständig geklärt. Die Therapie des PCOS besteht in der Verbesserung des Krankheitsbildes (27). Aufgrund des Versagens der Behandlung richten sie sich jedoch gegen die Symptome.
Hyperandrogenismus und Insulinresistenz müssen neue Therapieformen erforscht werden, die auf spezifischer molekularer Ebene wirken (26).
I3C ist derzeit Gegenstand laufender Forschung hinsichtlich seiner möglichen antikarzinogenen, antioxidativen, entzündungshemmenden, antiapoptotischen und antiatherogenen Eigenschaften. Jüngste Studien konzentrierten sich auf die Bewertung der möglichen Wirkung von I3C auf verschiedene endokrine Erkrankungen. Studien haben die antiandrogene und wachstumshemmende Wirkung von Indol-3-Carbinol und seinen Derivaten bestätigt, die die pathologischen Merkmale von PCOS verbessern könnten (28). Die Wirkung von I3C und seinem Metaboliten 3,3′-Diindolylmethan bei der Linderung von Hyperglykämie-vermitteltem oxidativem Stress wurde ebenfalls berichtet (12). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass I3C den Östrogenspiegel auf normale Werte reguliert, was zum OS beitragen könnte. Jüngste Studien haben versucht, eine Beziehung zwischen I3C und Stoffwechselerkrankungen einschließlich PCOS nachzuweisen (29). Abdelbaqi et al. veröffentlichten ein Papier, das die effektive antiandrogene und antiöstrogene Wirkung von I3C und seinen Metaboliten beschreibt, die hormonelle Störungen bei PCOS lindern können (28). Auch Gao et al. fanden heraus, dass I3C die LH- und FSH-Produktion reduziert, was Schwankungen der Östrogen- und Progesteronspiegel bei PCOS verhindern kann (30). I3C verbessert Insulin
Resistenz- und Lipidprofil, wahrscheinlich durch Unterdrückung entzündungsfördernder Faktoren, und bewirkt eine Abschwächung von Hyperglykämie-vermitteltem oxidativem Stress, der häufig bei PCOS vorhanden ist (12). Kabel und Co. verglich in seiner Studie die Wirkung von I3C und I3C in Kombination mit Linagliptin bei Ratten. In den Gruppen, die I3C allein oder in Kombination mit Linagliptin erhielten, beobachteten sie eine hemmende Wirkung auf die Expression von TGF-β1 und eine Abschwächung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-10. Sie beobachteten auch eine Abnahme des BMI, eine Abnahme der freien Testosteron-, LH-, Progesteron- und Estradiolspiegel im Plasma und eine Abnahme des TBARS (Thiobarbituric Acid Reactive Substance Assay) im Gewebe nach dieser Kombinationstherapie. Sie berichteten über eine erhöhte antioxidative Enzymaktivität und einen erhöhten Nrf2/HO-1-Gehalt (11,31). Im Vergleich zur PCOS-Gruppe wurden in der Gruppe der Ratten, denen I3C verabreicht wurde, signifikant bessere Ergebnisse von Glykämie, Hormonspiegeln und Lipidprofil gefunden. I3C in Kombination mit Linagliptin haben wahrscheinlich ein synergistischer Effekt und könnte somit die Manifestationen von PCOS verbessern (31). Der synergistische Effekt lässt sich dadurch erklären, dass I3C die Expression von P-Glykoprotein moduliert, das für die Resistenz von PCOS gegenüber einer medikamentösen Therapie verantwortlich zu sein scheint.
Fazit
Mehrere positive Wirkungen von I3C und seinen Metaboliten wurden in epidemiologischen und klinischen Studien nachgewiesen. Seine Verwendung ist jedoch durch das Fehlen großer prospektiver randomisierter klinischer Studien begrenzt, die die Dosis und Dauer der Anwendung dieser Substanz bei einzelnen Erkrankungen beim Menschen bestimmen würden. Die meisten Arbeiten wurden in vitro oder in Tiermodellen durchgeführt. Aufgrund seiner nachgewiesenen positiven Wirkungen hat I3C unbestreitbar großes Potenzial nicht nur in der Onkologie, sondern auch bei der Regulation von Hormonstörungen und Erkrankungen, die mit Störungen des Glukosestoffwechsels einhergehen. Trotz dieser positiven Wirkungen von I3C, die in mehreren Studien nachgewiesen wurden, fehlt es noch an großen klinischen Studien, die I3C in eine der therapeutischen Optionen für PCOS einordnen würden. Diese vielversprechenden Ergebnisse könnten Gegenstand weiterer klinischer Studien sein. I3C scheint großes Potenzial zu haben und gilt als relativ sicher in der Anwendung.
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